Estimación no paramétrica

Temario de la Sesión

  • Fundamentos: ¿Qué es el análisis de supervivencia y cómo se estructuran los datos (tiempo, evento y censura)?

  • El Estimador Kaplan-Meier: Introducción al método no paramétrico fundamental para estimar la función de supervivencia cuando hay datos censurados.

  • Cálculo e Interpretación: Un ejemplo paso a paso para calcular e interpretar una curva de Kaplan-Meier.

  • Comparación entre Grupos: Uso de la prueba Log-Rank para determinar si existen diferencias significativas entre las curvas de supervivencia.

  • Aplicación Práctica en R: Implementación de estas técnicas utilizando paquetes como survival y survminer.

La función de distribución acumulada empírica (FDAE)

Dada una muestra de tiempos de falla sin censura:

\[ \hat{F}(t) = \frac{\#\{T_i \leq t\}}{n} \]

Es un estimador escalonado, que da saltos en cada observación.
La función de supervivencia empírica se define como:

\[ \hat{S}(t) = 1 - \hat{F}(t) \]

Limitación: no puede manejar adecuadamente datos censurados.

Ejemplo en R: FDAE

t F_hat S_hat
0.0 0.0000000 1.0000000
2.0 0.1428571 0.8571429
3.0 0.2857143 0.7142857
4.0 0.4285714 0.5714286
4.5 0.5714286 0.4285714
6.0 0.7142857 0.2857143
7.0 0.8571429 0.1428571
9.0 1.0000000 0.0000000
10.0 1.0000000 0.0000000

Estimador de Kaplan-Meier

Cuando hay censura, la FDAE no es válida. Kaplan-Meier estima la función de supervivencia como:

\[ \hat{S}(t) = \prod_{t_i \leq t} \left(1 - \frac{d_i}{n_i} \right) \]

donde:

  • \(d_i\): número de eventos en el tiempo \(t_i\)
  • \(n_i\): número de individuos en riesgo justo antes de \(t_i\)

Es un estimador escalonado que ajusta el denominador cuando hay censura.

Ejemplo

Comparación entre FDAE, Supervivencia Empírica y Kaplan-Meier
tiempo status FDAE S_empirica Kaplan_Meier
2.0 1 0.1667 0.8333 0.8750
3.0 1 0.3333 0.6667 0.7500
4.0 1 0.5000 0.5000 0.6250
4.5 0 0.5000 0.5000 0.6250
6.0 1 0.6667 0.3333 0.4688
7.0 1 0.8333 0.1667 0.3125
9.0 0 0.8333 0.1667 0.3125
10.0 1 1.0000 0.0000 0.0000

Cálculo e interpretación de KM

Esquema General de Datos

Esquema General de Datos con Subíndices
No. Indiv. \(t\) \(d\) \(X_1\) \(X_2\) … \(X_p\)
1 \(t_1\) \(d_1\) \(X_{11}\) \(X_{12}\) \(\cdots\) \(X_{1p}\)
2 \(t_2\) \(d_2\) \(X_{21}\) \(X_{22}\) \(\cdots\) \(X_{2p}\)
… \(\cdots\) \(\cdots\) \(\cdots\) \(\cdots\) \(\cdots\) \(\cdots\)
\(n\) \(t_n\) \(d_n\) \(X_{n1}\) \(X_{n2}\) \(\cdots\) \(X_{np}\)
Disposición alternativa de los datos ordenados
Tiempos de fallo ordenados \(t_{(f)}\) Núm. de fallos \(m_f\) Censurados en \([t_{(f)}, t_{(f+1)})\), \(q_f\) Conjunto de riesgo \(R(t_{(f)})\)
\(t_{(0)}\) \(m_0\) \(q_0\) \(R(t_{(0)})\)
\(t_{(1)}\) \(m_1\) \(q_1\) \(R(t_{(1)})\)
\(t_{(2)}\) \(m_2\) \(q_2\) \(R(t_{(2)})\)
\(\cdots\) \(\cdots\) \(\cdots\) \(\cdots\)
\(t_{(k)}\) \(m_k\) \(q_k\) \(R(t_{(k)})\)

Disposición alternativa de los datos ordenados

Una disposición alternativa de los datos se muestra a continuación.
Esta organización es la base sobre la cual se derivan las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier.

  • La primera columna de la tabla presenta los tiempos de supervivencia ordenados de menor a mayor.
  • La segunda columna muestra el conteo de fallos en cada uno de los tiempos de fallo distintos.
  • La tercera columna presenta los conteos de censura, denotados por \(q_f\), correspondientes a las personas censuradas en el intervalo de tiempo que inicia en el tiempo de fallo \(t_{(f)}\) y termina justo antes del siguiente tiempo de fallo, \(t_{(f+1)}\).
  • La última columna muestra el conjunto de riesgo, que representa el grupo de individuos que han sobrevivido al menos hasta el tiempo \(t_{(f)}\).

Ejemplo: Tiempos de remisión (semanas) para dos grupos de pacientes con leucemia

Grupo 1 (\(n = 21\)) — Tratamiento
6, 6, 6, 7, 10,
13, 16, 22, 23,
6\(^+\), 9\(^+\), 10\(^+\), 11\(^+\),
17\(^+\), 19\(^+\), 20\(^+\),
25\(^+\), 32\(^+\), 32\(^+\),
34\(^+\), 35\(^+\)

Grupo 2 (\(n = 21\)) — Placebo
1, 1, 2, 2, 3,
4, 4, 5, 5,
8, 8, 8, 8,
11, 11, 12, 13,
15, 17, 22, 23

Nota: el símbolo \(^+\) denota observaciones censuradas.

Grupo # Fallos # Censurados Total
Grupo 1 9 12 21
Grupo 2 21 0 21

Estadísticos descriptivos:

  • \(\bar{T}_1\) (ignorando censuras): 17.1
  • \(\bar{T}_2\): 8.6
Grupo 1 (tratamiento): Tiempos de fallo ordenados
\(t_{(f)}\) \(n_f\) \(m_f\) \(q_f\)
0 21 0 0
6 21 3 1
7 18 1 1
10 17 1 2
13 15 1 0
16 11 1 3
22 7 1 0
23 2 1 5
>23 — — —
Grupo 2 (placebo): Tiempos de fallo ordenados
\(t_{(f)}\) \(n_f\) \(m_f\) \(q_f\)
0 21 0 0
1 21 2 0
2 19 2 0
3 17 1 0
4 16 2 0
5 14 2 0
8 12 4 0
11 8 2 0
12 6 2 0
13 4 1 0
15 3 1 0
17 2 1 0
22 1 1 0
23 1 1 0
Grupo 2 (placebo): Estimación de la función de supervivencia empírica (Kaplan-Meier)
\(t_{(f)}\) \(n_f\) \(m_f\) \(q_f\) \(\hat{S}(t_{(f)})\)
0 21 0 0 1.00
1 21 2 0 0.90
2 19 2 0 0.81
3 17 1 0 0.76
4 16 2 0 0.67
5 14 2 0 0.57
8 12 4 0 0.48
11 8 2 0 0.29
12 6 2 0 0.19
13 4 1 0 0.14
15 3 1 0 0.10
17 2 1 0 0.05
22 1 1 0 0.00
23 1 1 0 0.00

Interpretación

  • \(\hat{S}(t_{(f)}) = \dfrac{\text{Número de sujetos sobrevivientes después de } t_{(f)}}{21}\)
  • No hay censura en el Grupo 2.
  • Se utilizó el método de Kaplan-Meier para estimar la función de supervivencia.

Ejemplo: Cálculo de la función de supervivencia empírica

Grupo 2 (placebo): Estimación de la función de supervivencia empírica (Kaplan-Meier)
\(t_{(f)}\) \(n_f\) \(m_f\) \(q_f\) \(\hat{S}(t_{(f)})\)
0 21 0 0 1.00
1 21 2 0 0.90
2 19 2 0 0.81
3 17 1 0 0.76
4 16 2 0 0.67
5 14 2 0 0.57
8 12 4 0 0.48
11 8 2 0 0.29
12 6 2 0 0.19
13 4 1 0 0.14
15 3 1 0 0.10
17 2 1 0 0.05
22 1 1 0 0.00
23 1 1 0 0.00

Sea \(\hat{S}(4)\) la probabilidad estimada de supervivencia más allá de la semana 4:

\[ \hat{S}(4) = 1 \times \frac{19}{21} \times \frac{17}{19} \times \frac{16}{17} \times \frac{14}{16} = \frac{14}{21} = 0.67 \]

Esto equivale a:

  • \(\Pr(T > t_{(0)}) = \frac{21}{21}=1\)
  • \(\Pr(T > t_{(1)} \mid T \ge t_{(1)}) = \frac{19}{21}\)
  • \(\Pr(T > t_{(2)} \mid T \ge t_{(2)}) = \frac{19}{19}\)
  • \(\Pr(T > t_{(3)} \mid T \ge t_{(3)}) = \frac{16}{17}\)
  • \(\Pr(T > t_{(4)} \mid T \ge t_{(4)}) = \frac{14}{16}\)

Donde \(16\) es el número de individuos en riesgo en la semana 4.

Para \(t = 8\):

\[ \hat{S}(8) = 1 \times \frac{19}{21} \times \frac{17}{19} \times \frac{16}{17} \times \frac{14}{16} \times \frac{12}{14} \times \frac{8}{12} = \frac{8}{21} \]

Fórmula KM:
\[ \hat{S}(t) = \prod_{t_{(j)} \le t} \left( 1 - \frac{d_j}{n_j} \right) \] donde \(d_j\) es el número de eventos (fallos) en \(t_{(j)}\) y \(n_j\) el número en riesgo.

Grupo 1 (tratamiento): Estimación paso a paso de la función de supervivencia KM
\(t_{(f)}\) \(n_f\) \(m_f\) \(q_f\) \(\hat{S}(t_{(f)})\)
0 21 0 0 1
6 21 3 1 18/21 = 0.8571
7 17 1 1 0.8571 × 16/17 = 0.8067
10 15 1 2 0.8067 × 14/15 = 0.7529
13 12 1 1 0.7529 × 11/12 = 0.6902
16 11 1 2 0.6902 × 10/11 = 0.6275
22 7 1 1 0.6275 × 6/7 = 0.5378
23 6 1 1 0.5378 × 5/6 = 0.4482

Cálculo de otras estimaciones de supervivencia

Las demás estimaciones de supervivencia se calculan multiplicando la estimación en el tiempo de fallo inmediatamente anterior por una fracción.

Por ejemplo:

  • La fracción es \(\frac{18}{21}\) para sobrevivir más allá de la semana 6, porque 21 sujetos permanecen hasta la semana 6 y 3 de ellos no sobreviven más allá de esa semana.
  • La fracción es \(\frac{16}{17}\) para sobrevivir más allá de la semana 7, ya que 17 personas permanecen hasta la semana 7 y 1 de ellas no sobrevive más allá de esa semana.

Las demás fracciones se calculan de manera similar.

III. Características Generales de las Curvas de Kaplan-Meier

Fórmula general de KM

\[ \hat{S}(t_{(f)}) = \hat{S}(t_{(f-1)}) \times \Pr(T > t_{(f)} \mid T \ge t_{(f)}) \]

Fórmula producto-límite (KM)

\[ \hat{S}(t_{(f)}) = \prod_{i=1}^{f} \Pr(T > t_{(i)} \mid T \ge t_{(i)}) \]

Ejemplo

Grupo 1 (tratamiento): Estimación paso a paso de la función de supervivencia KM
\(t_{(f)}\) \(n_f\) \(m_f\) \(q_f\) \(\hat{S}(t_{(f)})\)
0 21 0 0 1
6 21 3 1 18/21 = 0.8571
7 17 1 1 0.8571 × 16/17 = 0.8067
10 15 1 2 0.8067 × 14/15 = 0.7529
13 12 1 1 0.7529 × 11/12 = 0.6902
16 11 1 2 0.6902 × 10/11 = 0.6275
22 7 1 1 0.6275 × 6/7 = 0.5378
23 6 1 1 0.5378 × 5/6 = 0.4482

Para \(t = 10\):

\[ \hat{S}(10) = 0.8067 \times \frac{14}{15} = 0.7529 \]

También se puede expresar como:

\[ \hat{S}(10) = \frac{18}{21} \times \frac{16}{17} \times \frac{14}{15} \]

Para \(t = 16\):

\[ \hat{S}(16) = 0.6902 \times \frac{10}{11} = 0.6274 \]

O bien:

\[ \hat{S}(16) = \frac{18}{21} \times \frac{16}{17} \times \frac{14}{15} \times \frac{11}{12} \times \frac{10}{11} \]

Justificación Matemática de la Fórmula KM

Sea:

  • \(A = \{T \ge t_{(f)}\}\)
  • \(B = \{T > t_{(f)}\}\)

Entonces:

\[ \Pr(A \cap B) = \Pr(B) = \hat{S}(t_{(f)}) \]

Dado que no hay fallos en \(t_{(f-1)} < T < t_{(f)}\):

\[ \Pr(A) = \Pr(T \ge t_{(f-1)}) = \hat{S}(t_{(f-1)}) \]

Y por la regla de la probabilidad condicional:

\[ \Pr(B \mid A) = \Pr(T > t_{(f)} \mid T \ge t_{(f)}) \]

Por lo tanto, usando \(\Pr(A \cap B) = \Pr(A) \cdot \Pr(B \mid A)\):

\[ \hat{S}(t_{(f)}) = \hat{S}(t_{(f-1)}) \cdot \Pr(T > t_{(f)} \mid T \ge t_{(f)}) \]

Ejemplo en R: Kaplan-Meier

Tabla de tiempos y estatus de censura
ID tiempo evento
Ind 1 2.0 1
Ind 2 3.0 1
Ind 3 4.0 1
Ind 4 4.5 0
Ind 5 6.0 1
Ind 6 7.0 1
Ind 7 9.0 0
Ind 8 10.0 1 

Call: survfit(formula = surv_obj ~ 1, data = datos)

 time n.risk n.event survival std.err lower 95% CI upper 95% CI
    2      8       1    0.875   0.117        0.673        1.000
    3      7       1    0.750   0.153        0.503        1.000
    4      6       1    0.625   0.171        0.365        1.000
    6      4       1    0.469   0.187        0.215        1.000
    7      3       1    0.312   0.178        0.102        0.955
   10      1       1    0.000     NaN           NA           NA

Aplicación

Uso en R

  • Librería survival:
library(survival)
Surv(tiempo, status)
  • Este objeto puede usarse en:
    • Surv() codifica la información de tiempo y censura.
    • survfit() ajusta curvas de supervivencia (Kaplan-Meier).
    • coxph() para modelos de Cox

La función Surv() de survival

library(survival)

# Censura derecha
tiempos <- c(5, 8, 12, 3, 10)
evento <- c(1, 0, 1, 1, 0)  # 1 = evento, 0 = censurado

datos <- Surv(tiempos, evento)
datos
[1]  5   8+ 12   3  10+
  • Crea un objeto de clase Surv.
  • Es la base para ajustar modelos de supervivencia.

Visualizando Surv() con tipos de censura

# Censura izquierda
tiempos <- c(5, 8, 12, 3, 10)
evento <- c(1, 0, 1, 1, 0)
Surv(tiempos, evento, type = "left")
[1]  5   8- 12   3  10-
# Censura por intervalo
inferior <- c(2, 6, 7, 5, 1)
superior <- c(4, 6, 9, 6, 3)
evento <- c(3, 0, 3, 0, 3)  # 3 = intervalo
Surv(inferior, superior, type = "interval2")
[1] [2, 4] 6      [7, 9] [5, 6] [1, 3]

Ajuste con survfit()

library(survival)

# Datos con censura derecha
tiempos <- c(5, 8, 12, 3, 10)
evento <- c(1, 0, 1, 1, 0)
datos <- Surv(tiempos, evento)
print(datos)
[1]  5   8+ 12   3  10+
modelo <- survfit(datos ~ 1)  # sin covariables
summary(modelo)
Call: survfit(formula = datos ~ 1)

 time n.risk n.event survival std.err lower 95% CI upper 95% CI
    3      5       1      0.8   0.179        0.516            1
    5      4       1      0.6   0.219        0.293            1
   12      1       1      0.0     NaN           NA           NA
  • survfit() ajusta una curva de Kaplan-Meier.

Graficando la curva de supervivencia

plot(modelo, xlab = "Tiempo", ylab = "Supervivencia estimada",
     main = "Curva de Kaplan-Meier")

Puedes usar ggsurvplot() del paquete survminer para una mejor presentación visual.

survminer::ggsurvplot(modelo,data=datos, xlab = "Tiempo", ylab = "Supervivencia estimada",
     title = "Curva de Kaplan-Meier")

Conjunto de datos gastricXelox de la biblioteca asaur

library(asaur)
data("gastricXelox")
Ejemplo
paciente tiempo status
1 8 1
2 64 1
3 76 1
4 57 0
5 8 1
6 66 1
  • Tiempo: semanas hasta progresión o muerte
  • delta = 1 si hubo evento, 0 si censurado
  • Los datos se desordenaron para este ejemplo

Ejercicio

  • Usar R para:
    • Estimar la curva de supervivencia de gastricXelox
    • Obtener la mediana de supervivencia
    • Graficar con intervalo de confianza
Call: survfit(formula = Surv(timeMonths, delta) ~ 1, data = gastricXelox)

   time n.risk n.event survival std.err lower 95% CI upper 95% CI
  0.926     48       1    0.979  0.0206        0.940        1.000
  1.851     47       3    0.917  0.0399        0.842        0.998
  2.083     44       1    0.896  0.0441        0.813        0.987
  2.545     43       1    0.875  0.0477        0.786        0.974
  2.777     42       1    0.854  0.0509        0.760        0.960
  3.008     41       1    0.833  0.0538        0.734        0.946
  3.702     40       2    0.792  0.0586        0.685        0.915
  3.934     38       2    0.750  0.0625        0.637        0.883
  4.397     36       1    0.729  0.0641        0.614        0.866
  4.860     35       1    0.708  0.0656        0.591        0.849
  5.554     34       2    0.667  0.0680        0.546        0.814
  5.785     32       1    0.646  0.0690        0.524        0.796
  6.479     31       2    0.604  0.0706        0.481        0.760
  6.942     29       1    0.583  0.0712        0.459        0.741
  8.562     28       2    0.542  0.0719        0.418        0.703
  9.719     26       1    0.521  0.0721        0.397        0.683
  9.950     25       1    0.500  0.0722        0.377        0.663
 10.645     23       1    0.478  0.0722        0.356        0.643
 12.264     19       1    0.453  0.0727        0.331        0.620
 13.653     16       1    0.425  0.0735        0.303        0.596
 13.884     14       1    0.394  0.0742        0.273        0.570
 14.810     13       1    0.364  0.0744        0.244        0.544
 15.273     12       1    0.334  0.0742        0.216        0.516
 17.587     11       1    0.303  0.0734        0.189        0.487
 18.050     10       1    0.273  0.0720        0.163        0.458

Comparación entre grupos

Comparación entre grupos

Note: La p-value corresponde a la prueba log-rank para igualdad de curvas.

Prueba Log-Rank

Call:
survdiff(formula = Surv(tiempo, evento) ~ grupo, data = datos.df)

        N Observed Expected (O-E)^2/E (O-E)^2/V
grupo=A 3        2     1.23     0.477     0.825
grupo=B 3        2     2.77     0.212     0.825

 Chisq= 0.8  on 1 degrees of freedom, p= 0.4

Salida típica:

     N Observed Expected (O-E)^2/E (O-E)^2/V
grupo= A 3      2.0      1.2     0.533   0.60
grupo= B 3      1.0      1.8     0.356   0.60

Actividad práctica guiada

Datos: lung del paquete survival.

Pasos:

  1. Cargar datos con data(lung)
  2. Crear objeto Surv(time, status)
  3. Estimar curvas por sex
  4. Probar igualdad con log-rank